V rámci jednoho z našich projektů podporovaného Grantovou agenturou České republiky (23-05462S) a zároveň Národním ústavem pro výzkum rakoviny (LX22NPO5102) jsme se zaměřili na polyfarmakologické inhibitory kombinující blokádu PDGFR signalizace a karboanhydráz IX/XII. Na studii se podílel mezinárodní tým zahrnující odborníky z oblasti medicinální chemie, strukturální biologie a molekulární onkologie. Zapojení pracoviště významně přispělo k biologickému hodnocení látek a interpretaci mechanismu jejich účinku.
Autoři navrhli a syntetizovali chinolin-sulfonamidové hybridy schopné současně blokovat onkogenní signalizaci PDGFR a hypoxií indukované enzymy CA IX/XII, které přispívají k přežívání nádorových buněk a rezistenci k terapii. Tento polyfarmakologický přístup reaguje na potřebu účinnější léčby leukemií s vysokou mírou relapsu a omezenými terapeutickými možnostmi. Klíčová sloučenina 9d vykázala velmi silnou inhibici PDGFRA (IC₅₀ = 20 nM) a výraznou antiproliferační aktivitu v PDGFR-dependentních leukemických buňkách (GI₅₀ = 2 nM), při současné selektivitě vůči nádorovým buňkám. Mechanistické studie prokázaly inhibici PDGFRA signalizace, zástavu buněčného cyklu v G0/G1 fázi a indukci apoptózy. Výsledky ukazují, že duální zacílení PDGFR a CA IX/XII může představovat slibnou strategii pro léčbu PDGFR-řízených leukemií, zejména v hypoxickém mikroprostředí kostní dřeně, a identifikovaná sloučenina představuje perspektivní lead pro další preklinický vývoj.
J. Med. Chem. 2026, 69, 3, 3115–3137.
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03037